Умственная отсталость при факоматозах

Термин «факоматоз» был впервые введен датским офтальмологом J. Hoeva в 1921 г., описавшим при туберозном склерозе изменения на глазном дне в виде пятен (phakos — пятно).

К факоматозам относят нейрофиброматоз, туберозный склероз, синдром Стерджа — Вебера и нейроретинальный ангиоматоз Гиппеля — Линдау. Кроме того, в эту группу заболеваний включают еще некоторые очень редкие синдромы: пятый факоматоз (синдром базальных клеточных невусов), синдром линейных невусов с умственной отсталостью и судорогами, фокальную эктодермальную гипоплазию. Описывают и другие формы, не выделяя их в клинические самостоятельные заболевания, так называемые недифференцированные факоматозы.

Кроме различных пятен — пигментированных, депигментированных, сосудистых, при этих заболеваниях отмечаются и другие изменения кожи — фибромы, ангиомы, папилломы и т. д.

Поражения нервной системы при этих заболеваниях разнообразны: умственная отсталость (как прогрессирующая, так и носящая характер недоразвития), эпилептиформный синдром, параличи и парезы, снижение слуха, зрения, изменения вегетативной нервной системы. Нередко эндокринные нарушения.

Факоматозы характеризуются повышенной склонностью к развитию злокачественных новообразований — опухолей, лейкозов.

Большинство факоматозов обусловлено действием одного мутантного гена, поражающего одновременно кожу и нервную систему в эмбриональном периоде. Биохимическая основа этих изменений неизвестна.

Самым частым среди факоматозов является нейрофиброматоз Реклингхаузена.

Нейрофиброматоз Реклингхаузена. Детальное клиническое описание этого синдрома было дано F. Recklinghausen в 1882 г., хотя заболевание неоднократно описывалось и ранее Нейрофиброматоз является одним из самых частых моногенных наследственных заболеваний: популяционная частота его составляет 1:3000 [Witkowski R., Procop О., 1976].

В контингенте умственно отсталых детей нейрофиброматоз встречается на порядок чаще. По нашим данным, его частота среди учащихся вспомогательных школ-интернатов составила 1:260 [Маринчева Г. С., 1971].

Более 50 % случаев нейрофиброматоза обусловлено свежими мутациями. По последним данным, высокая частота мутаций при этом заболевании определяется необычно большим размером заинтересованного гена, локализованного на длинном плече хромосомы 17 [Ragge N. K., 1993]. К настоящему времени известен и второй тип нейрофиброматоза с более тяжелыми проявлениями и частыми внутричерепными опухолями. Это поражение обусловлено геном, локализованным на длинном плече хромосомы 22 (22qll.2).

Клиническая картина. Основным признаком поражения в детском возрасте являются множественные пятна кофейного цвета на коже; иногда они имеются уже при рождении, но чаще появляются несколько позднее, как правило, до 10 лет. Постепенно их число и размер увеличиваются. Обычно они овальной формы, расположены в различных частях тела, но чаще на груди, спине, животе. Размер пятен от точечных до нескольких сантиметров в диаметре. Следует подчеркнуть, что пятна кофейного цвета нередко встречаются и у здоровых детей, что затрудняет диагностику нейрофиброматоза.

Патогномоничным для заболевания и ранним признаком является высыпание мелких кофейных пятен в подмышечной впадине.

На коже можно отметить и другие изменения: сосудистые пятна, участки депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос. С возрастом у больных на коже появляются весьма характерные, мягкие на ощупь светлые опухоли, имеющие форму папиллом или более плоские. Эти высыпания при надавливании как бы проваливаются в кожу — симптом «кнопки звонка». Число их сильно варьирует — от единичных высыпаний до нескольких сотен. Данный признак отмечается обычно только у подростков и взрослых, реже — у детей старшего возраста. У маленьких детей он не наблюдается.

Помимо кожных высыпаний, встречаются подкожные опухоли. Они обычно имеют округлую форму («бусинки»), диаметр 1—2 см, редко крупнее, подвижные, не спаяны с кожей, лежат по ходу нервных стволов — так называемые плексиформные невромы. В одних случаях подкожные опухоли многочисленны, в других удается обнаружить не более 1—2 узелков. Скорость роста опухолей колеблется в широких пределах Иногда они остаются неизменными в течение нескольких лет, но потом вдруг могут начать быстро расти. Как правило, опухоли не нарушают функции нерва. Только при сильном сдавливании нервного ствола они могут вызывать боль, парезы и параличи. Невромы, расположенные по ходу черепных нервов, нарушают их функцию, что нередко сопровождается снижением слуха, зрения и другими симптомами.

Для больных характерна врожденная диспластичность в строении лица и тела: гипертелоризм, аномалии строения глазных щелей, неправильная форма черепа, деформация ушных раковин. Голова, как правило, крупная, черты лица грубоватые, несколько акромегалоидные, кисти рук и стопы большие, широкие, шея короткая. Очень часто деформирована грудная клетка (куриная грудь, вдавленная грудина). В более старшем возрасте у мальчиков отмечается некоторая евнухоидность строения тела: высокий таз, длинные ноги, задержка появления вторичных половых признаков.

Нередко у детей имеются и врожденные пороки развития — вывих тазобедренного сустава, пороки сердца. В более старшем возрасте в процесс могут вовлекаться внутренние органы — встречаются опухоли слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, почек, легких, сердца.

У 5—10 % больных отмечается злокачественное перерождение опухолей, особенно при внутренней их локализации Малигнизация развивается обычно у больных зрелого и пожилого возраста.

Нейрофиброматоз встречается в двух формах — «центральный» и «периферический».

При локализации опухолей в полости черепа, т. е. при церебральной форме, может развиваться различная психопатологическая и неврологическая симптоматика в зависимости от расположения и темпов роста этих опухолей: деменция, эпилепсия, афазия, слепота, при мозжечковых опухолях появляются неустойчивость походки, атаксия, церебеллярный нистагм. Однако центральный нейрофиброматоз встречается значительно реже периферического.

При периферическом нейрофиброматозе умственная отсталость наблюдается у 40—50 % больных, причем по степени выраженности она значительно варьирует — чаще всего встречается неглубокая умственная отсталость, не имеющая прогредиентного характера. Отставание в психическом развитии нередко обнаруживается уже в раннем возрасте, проявляясь задержкой в становлении моторики и речи. В этом же возрасте почти постоянно диагностируется гидроцефалия, сопровождающаяся выраженным беспокойством ребенка. У детей дошкольного возраста часто на первый план выступает речевое недоразвитие; у некоторых больных с выраженным интеллектуальным дефектом наблюдаются двигательная расторможенность, резкие аффективные вспышки.

Более легкие варианты психического недоразвития при данном синдроме имеют некоторую специфику. Больным свойственна большая сохранность личностных реакций по сравнению со степенью недоразвития функций. У детей школьного возраста часто наблюдаются вялость, слабость побуждений, астенические и ипохондрические явления, немотивированные колебания настроения, навязчивости. Никаких симптомов прогрессирования интеллектуального дефекта с возрастом при периферическом нейрофиброматозе не наблюдается.

В основном преобладают случаи неглубокой умственной отсталости, хотя встречаются больные и с выраженным интеллектуальным недоразвитием (олигофрения в степени имбецильности). Иногда интеллект больных снижен только по сравнению с интеллектуальным уровнем здоровых членов семьи и не достигает степени олигофрении. На рентгенограмме черепа, как правило, выявляются черты открытой гидроцефалии.

Непрогредиентную умственную отсталость патогенетически связывают с гетеротопией нейронов. Предположительно заболевание обусловливается аутосомно-доминантным геном с почти полной пенетрантностью и резко варьирующей экспрессивностью.

Лечение. Специфического лечения болезни не существует. Применяют хирургическое вмешательство по удалению опухолей.

При симптоматическом лечении противопоказано применение стимулирующих препаратов из-за возможности усиления роста опухолей.

Туберозный склероз (эпилойя, болезнь Прингла—Бурневиля) описан в конце прошлого века. Данные о его частоте в разных популяциях различны: от 1:20 000 до 1:100 000. Среди детей с глубокой умственной отсталостью это одно из нередких менделирующих наследственных заболеваний.

В контингенте больных медико-генетического отделения его частота достигает 1 %.

Клиническая картина. Первым признаком поражения, часто присутствующим уже с момента рождения ребенка, является наличие депигментированных пятен на коже. Число их может быть различным — от единичных пятен до нескольких десятков; диаметр различный, иногда превышает 1 см; форма пятен, как правило, овальная, округлая или листовидная.

Другим характерным признаком является adenoma sebaceum, которая появляется и к 4—5-му году жизни и представляет собой бледное или розовато-красное узелковое высыпание в виде просяных зерен, плотных на ощупь. Расположена сыпь главным образом на лице в виде бабочки и на подбородке. Следует отметить, что название «сальные аденомы», данное этим образованиям в прошлом веке, не соответствует их гистологическому строению. Структура этих опухолей обусловлена гиперплазированными сосудами, разрастанием фиброзной ткани и незрелыми волосяными фолликулами.

Реже отмечаются такие изменения кожи, которые также возникают с возрастом, — участки «шагреневой кожи», обычно расположенные в пояснично-сакральной области, фибромы вокруг ногтевых лож, очаги и гиперпигментации. Поражение глаз характеризуется факоматозными изменениями сетчатки. Реже встречаются другие глазные симптомы: катаракта, узелковые изменения конъюнктивы, пигментная ретинопатия.

На рентгенограмме наблюдаются внутримозговые петрификаты, признаки гидроцефалии, очаги склероза в костях свода черепа. У некоторых больных обнаруживаются явления микроцефалии, гемиатрофии мозга, а также участки разрежения костной ткани.

Неврологическая картина может характеризоваться легкой пирамидной симптоматикой, реже бывают параличи и парезы. Общей диспластичности, свойственной больным нейрофиброматозом Реклингхаузена, у детей с туберозным склерозом не наблюдается. У больных более старшего возраста проявляется склонность к развитию опухолей, особенно часто встречаются рабдомиома сердца и опухоли почек. Нарушения нервной системы проявляются главным образом судорогами и умственной отсталостью.

У детей психопатологическая симптоматика и структура интеллектуального дефекта зависят, помимо особенности течения заболевания, также от возраста, в котором оно манифестировало [Калинина Л. М., 1973]. При злокачественном течении нервно-психические нарушения наступают уже на 1-м году жизни и носят выраженный прогредиентный характер. Преобладают пароксизмы пропульсивные, тонические и фокальные. Выражена склонность к серийному течению припадков.

Недоразвитие интеллектуальных функций часто соответствует идиотии или глубокой имбецильности, наблюдаются состояния психомоторного возбуждения или заторможенности с элементами застывания, двигательными стереотипами, что иногда придает заболеванию шизофреноподобную окраску.

Другим типом слабоумия при туберозном склерозе является органическая деменция при относительно неглубоком общем психическом недоразвитии. Этот тип слабоумия развивается чаще при возникновении заболевания в возрасте после 3 лет и начале его прогрессирования в позднем дошкольном или школьном возрасте. При этом эпилептиформные пароксизмы появляются в начале заболевания (в возрасте 3—4 лет) после периода нормального развития ребенка, но в дальнейшем не обнаруживают выраженной прогредиентности. Усиление психических расстройств может наблюдаться при возобновлении и утяжелении эпилептических приступов, часто с появлением неврологических симптомов. Иногда преобладают изменения личности по эпилептическому типу [Калинина Л. М., 1973]. Помимо описанных, встречаются и другие варианты умственной отсталости, в частности возможно неглубокое психическое недоразвитие олигофренической структуры без какого-либо проявления судорожного синдрома. Позднее на этом фоне могут развиться симптомы текущего органического поражения мозга с психозами и дальнейшим углублением интеллектуального дефекта.

Иногда проявления судорожного синдрома встречаются у интеллектуально полноценных больных. Отмечаются также изменения типа психопатий и психозов По разнообразию психопатологических нарушений у больных, различию глубины интеллектуального дефекта, а также по вариабельности темпа прогрессирования психопатологических изменений туберозный склероз сходен с энцефалотригеминальным ангиоматозом и резко отличается от нейрофиброматоза Реклингхаузена. Эта разница объясняется принципиальными патогенетическими различиями: возможным разнообразием локализации и темпа прогрессирования текущего патологического процесса при туберозном склерозе и синдроме Стерджа — Вебера и внутриутробно возникшем нарушении строения мозга при нейрофиброматозе.

Диагноз туберозного склероза при наличии наиболее патогномоничного симптома — adenoma sebaceum — несложен. В раннем возрасте внезапно появившиеся судороги у ребенка, сопровождающиеся остановкой или быстрым регрессом психического развития, и наличие депигментированных множественных пятен на коже также настолько специфичны в своем сочетании, что позволяют диагностировать туберозный склероз еще до появления «сальных аденом».

Анатомически изменения в мозге заключаются в наличии гладких, серых или перламутрово-белых узелков, состоящих из глиальной ткани; большая часть их кальцифицирована. Изменения затрагивают главным образом большие полушария, но встречаются и в стволе мозга, мозжечка и в спинном мозге. Расположение узелков в эпендиме желудочков может вести к гидроцефалии. Встречаются опухоли мозга, сердца, почек — гамартомы, рабдомиомы. Возможны также костные изменения черепа, кисти, утолщения кортикального слоя костей и др.

Заболевание вызывается аутосомно-доминантным геном с очень варьирующей экспрессивностью и почти полной пенетрантностью. Более 80 % случаев обусловлено вновь возникающими мутациями. В основе действия мутантного гена лежит аномалия развития мезодермы и эктодермы. Выделено 2 генных локуса туберозного склероза — 9q24 и 16з13 [Tovey S. et al, 1994].

Лечение. Специфического лечения нет Больные с эпилептиформным синдромом нуждаются в постоянной противосудорожной терапии. Однако судорожный синдром с трудом поддается лечению. Нередко больные с тяжелой формой заболевания погибают от эпистатуса.