9.4. Морфогенез нервной системы и факторы, влияющие на этот процесс

Не нужно доказывать, что особенности поведения теснейшим образом связаны со структурной и функциональной организацией нервной системы. Поэтому раннее развитие, в том числе и эмбриональное, когда происходит дифференциация нервных клеток и образование связей между ними и прочими системами организма, является одним из важнейших этапов, на котором формируются многие индивидуальные особенности поведения человека. Что же известно об этом современной науке?           Центральная нервная система состоит из огромного числа клеток, отличающихся высочайшей степенью дифференциации по сравнению со всеми другими тканями организма. Эти клетки образуют сложные функционально значимые связи между собой и с остальными органами и тканями. Клетки образуют скопления, популяции, обладающие специфической морфологией и функциями. То есть по мере развития складывается сложнейшая функциональная система организма. И вместе с тем все клетки, слагающие эту систему, обладают одним и тем же набором генов.           Мы уже упоминали, что количество ДНК в клеточном ядре мыши составляет 6х10-6 микрограмм. Это число для дрозофилы в 25 раз меньше. Однако если мы захотим сравнить в этом отношении мышь и человека, то получим поразительный результат. Оказывается, количество ДНК приблизительно одинаково у мыши, шимпанзе и человека. Это кажется парадоксом, если учесть, насколько возрастает сложность организации мозга при переходе от мыши к человеку. Число мозговых клеток увеличивается с 5-6 миллионов до нескольких десятков миллиардов. Вместе с тем количество ДНК в ядре оплодотворенной клетки существенно не меняется. Еще больше поражает то, что максимальное количество генов на такое количество ДНК (пусть это будет даже 200 000 или миллион) абсолютно несопоставимо с разнообразием нейронов, не говоря уже о синапсах. Таким образом, эволюционное усложнение мозга не сопровождается, по всей видимости, параллельным усложнением организации генома. Какой же механизм позволяет сформировать сложнейший орган человека - его мозг - на основе столь малого числа генетических детерминант, как происходит дифференциация нейронов, как складываются их популяции, как они образуют функционально значимые связи между собой и с иннервируемыми органами?           На все эти вопросы пытается ответить интенсивно развивающаяся область науки - нейробиология развития, однако она еще очень далека от того, чтобы дать полное объяснение процессам морфогенеза нервной системы.           Анатомические изменения в нервной системе координированы с подобными изменениями в остальном теле и с появлением функции. Эта координация осуществляется путем реципрокного взаимодействия между растущей нервной системой и остальными органами и тканями. В результате создается соответствие между структурой и функцией. В основе развития нервной системы лежат динамические процессы, идущие при участии внутренних и внешних по отношению к нейрону или нейронной популяции событий.           События, связанные с развитием отдельной клетки, включают в себя рождение клетки, миграцию, дифференциацию, образование связей и возможную гибель на ранних этапах онтогенеза.           Рождение. Увеличение числа нейронов происходит в результате митоза, который приводит к появлению новых клеток из уже существующих. У позвоночных большинство нейронов рождается на ранних стадиях развития в результате деления клеток неврального эпителия, который тянется вдоль нервной трубки. На 25-й день эмбриона человека нервная трубка еще открыта с обоих концов, но позже она замыкается, а в передней ее части образуются три пузырька, которые будут формировать головной мозг. Между 4 и 6 неделями жизни нервная система эмбриона человека напоминает нервную систему рыбы. Митотическое деление нервных клеток в этот период происходит настолько интенсивно, что через несколько месяцев их количество уже составляет несколько десятков миллиардов. Временами скорость деления достигает 250 000 клеток в минуту. Через 16-20 недель после оплодотворения деление нервных клеток, по-видимому, прекращается. Таким образом, количество нервных клеток достигает своего максимума задолго до рождения.           Образование новых нейронов возможно и в постэмбриональный период, но это не является правилом. Конечное же число нейронов определяется не только процессами их рождения, но и процессами естественной гибели, которые являются важным элементом развития нервной ткани. Естественная гибель нейронов играет особенно существенную роль в морфогенезе нервной ткани у птиц и млекопитающих. По мере роста, дифференцировки и установления функциональных связей сверхпроизведенные нейроны, которые как бы не находят себе места в складывающейся функциональной системе, погибают. Гибель нейронов регулируется локальными условиями и является относительно поздним эмбриональным событием, обычно происходящим после формирования синапсов. В промежутке между своим рождением и решающим моментом, "жить ему или погибнуть", нейрон мигрирует к месту своей окончательной локализации, проходит дифференциацию и устанавливает свои первичные афферентные и эфферентные связи (рис. 9.5 а, б).           Миграция. Большинство нейронов имеют место своей локализации на некотором расстоянии от места своего рождения. Так что миграция нейронов является обязательным и важным этапом нейронального развития. До сих пор является загадкой, как нейроны находят место своего окончательного назначения. Очевидно, главным источником информации по поводу миграции являются поверхности, окружающие клетку. Эти поверхности отличаются по своей адгезивности (то есть вязкости, способности склеивать клетки между собой), и именно это свойство, по-видимому, является наиболее важным для установления путей миграции. Градиент адгезивности заставляет нейрон передвигаться. Большая часть адгезивного субстрата для нейронов связана с другим важным типом клеток, представленных в нервной ткани, а именно с клетками глии. Например, при формировании коры большую роль играет радиальная глия, которая простирает отростки сквозь все развивающиеся слои коры вплоть до ее поверхности. По этим "дорогам" нейроны, образующиеся в глубинных слоях вблизи мозгового желудочка, скользят в более поверхностные слои коры (рис. 9.6 а, б). Однако существуют и другие "маршруты" для передвижения нейронов.           Известно, что клетки коры мозга образуют шесть слоев. V взрослого слой I является самым поверхностным, а слой VI - самым глубоким. Зона деления нервных клеток находится еще глубже. Было бы естественно предположить, что по мере деления слои клеток накапливаются подобно осадочным породам, и более молодые клетки оказываются ближе к зоне деления. На самом деле случается обратное. Слой VI - самый глубокий - соответствует наиболее рано сформировавшимся клеткам, тогда как все остальные слои занимают свои места, проходя через все уже установившиеся слои, так что слой I соответствует самым молодым клеткам (рис. 9.7). Принципы умножения, миграции и размещения клеток в слоях, по-видимому, являются общими для всей коры, что позволяет предположить участие в этом процессе небольшого числа генов.

Дифференциация. Другой загадкой нейроэмбриогенеза являются процессы дифференциации нейронов. Как клетки с идентичным генным составом преобразуются в столь разнообразные формы, которые характерны для нейронов зрелого мозга? Во-первых, клетки нервной ткани дифференцируются на два крупных класса. Клетка становится либо нейрональной, либо глиальной. Внутри каждого из этих классов также идет дифференцировка, особенно характерная для нейронов. Нейроны отличаются по форме, по размерам, по характеру своих отростков и по нейротрансмиттерам, которые они используют (адренэргические, холинэргические). Причины возникновения этих различий до конца не поняты. Ясно только, что они включают как процессы взаимодействия клетки с ее окружением, так и дифференциальную активацию и подавление генов на определенных стадиях развития. Проходя последовательные стадии развития, нейрон приобретает свойства, которые могут влиять на прохождение последующих стадий. Скорее всего, решающие воздействия на окончательное формирование нейрона оказывают процессы взаимодействия с другими клетками. Например, нейротрансмиттерная специфичность нейронов в автономной нервной системе зависит от клеточного окружения. Вещества, продуцируемые теми тканями, которые иннервирует данный нейрон, способны изменять его специфичность. Например, вещества из клеток сердца побуждают нейрон становиться холинэргическим.           Выживание и гибель. Для выживания нейронов, по-видимому, решающим является воздействие трофических факторов. К трофическим факторам относят вещества, продуцируемые другими клетками, которые способны поддерживать рост, функционирование и выживание данной клетки. Число нейронов, образующихся в результате митоза на ранних эмбриональных стадиях, примерно в два или три раза превышает то количество нейронов, которое выживает на более поздних стадиях. Естественная нейрональная гибель происходит вскоре за установлением афферентных и эфферентных связей с другими клетками. Предполагается, что естественная гибель нейронов происходит в процессе конкуренции за ограниченный ресурс трофических факторов, поставляемых теми тканями, с которыми нейроны устанавливают функциональные связи. Однако точная природа этой конкуренции пока неясна. Нейроны, которые успешно взаимодействуют с клетками-мишенями, получают необходимые трофические факторы, а остальные, которые не могут успешно взаимодействовать, отмирают. Идет своего рода естественный отбор. Наиболее известным из трофических факторов является фактор роста нервов (ФРН), который был описан Р. Леви-Монтальчини (Levi-Montalcini R.) в 1975 г. Оказалось, что слюнная железа мыши является превосходным источником ФРН, что позволило вести интенсивные исследования с его применением. ФРН продуцируется естественным путем внутри нервной системы и ее периферических мишеней. Некоторым популяциям нейронов ФРН требуется для выживания и роста. Инъекция ФРН в развивающийся эмбрион увеличивает выживаемость нейронов в период естественной гибели клеток.           Образование связей. Аксоны и дендриты корковых нейронов начинают появляться намного раньше, чем устанавливаются все шесть слоев коры. В это же время формируются и первые синапсы. Так, предшественники пирамидных клеток посылают свои аксоны к соответствующим ядрам таламуса, а аксоны таламических нейронов растут по направлению к коре. Связь между корой и таламусом начинает формироваться реципрокно и синхронно еще до того, как образуются II и III слои. Главные пути связей в мозговой коре человека закладываются еще до рождения.           Многие процессы, лежащие в основе миграции нейронов, имеют место и при образовании отростков нервных клеток - аксонов и дендритов. Аксоны и дендриты движутся по направлению к клеткам-мишеням, постепенно отрастая из тела клетки. Скорость роста может составлять 15-20 микрон в час. На ведущем конце нейрита (аксона или дендрита) имеется специальная структура, называемая конусом роста (рис. 9.8).

Впервые эта структура была описана С. Рамон-и-Кохалем в 1890 г. Конус роста реагирует на сигналы из экстраклеточной среды, в том числе на ФРН, который может привлекать конус роста, и некоторые адгезивные белки. Трофические факторы, получаемые из локальной клеточной среды, являются важными регуляторами процесса образования, роста и ветвления аксонов и дендритов. Обычно начальная стадия формирования нейрита отличается обильным ростом ответвлений, часть которых будет в дальнейшем элиминирована. Например, мозолистое тело - проводящий путь из одного полушария в другое - в неонатальный период испытывает значительную потерю аксонов, что связывается с реорганизацией паттерна проекций корковых нейронов в противоположное полушарие. Предполагается, что подобные реконструкции являются окончательным результатом клеточных взаимодействий. Может быть, связи, которые являются функциональными, остаются, а остальные исчезают. Однако имеется возможность для изменения паттерна связи в течение жизни.           Как только конус роста достигает конечной цели, находит соответствующую клетку-мишень, например, мышечную, процессы роста тут же прекращаются, и конус роста превращается в нервное окончание, на котором постепенно формируется зрелый синапс (рис. 9.8). Каждая категория нервных клеток имеет свою категорию мишеней, которую распознают растущие нейриты, устанавливая связи только с клетками соответствующего типа. Таким образом, поведение конуса роста детерминировано, по-видимому, лишь немногими жестко запрограммированными правилами, включая амебоидные движения и узнавание своей мишени. Остальное определяется случайностями развития, что приводит к высокой вариабельности морфологии нервных отростков.            Интересно, что этап онтогенеза, на который приходится воздействие трофического фактора, накладывает отпечаток на характер роста нервных окончаний. Например, число первичных дендритов, растущих прямо из тела нейрона, может быть увеличено подачей ФРН только в эмбриональный период, тогда как применение ФРН на более поздних стадиях ведет к росту ответвлений более высокого порядка и не меняет число первичных отростков. Таким образом, влияние трофических веществ на клетку зависит от степени дифференцированности клетки. Наиболее подвержены изменениям ветвления более высокого порядка, их длина, а также такие морфологические свойства, как число шипиков.           Гормоны также могут оказывать трофические влияния на развивающиеся нейроны, которые имеют соответствующие рецепторы для этих гормонов. И наконец, что для нас особенно важно, стимуляция из внешней среды и обратная связь от поведения индивида могут иметь существенное влияние на формирование связей в нервной системе. Это означает, что изменения в протяженности и ветвлении дендритов, образовании синапсов и ветвлении аксонов испытывают влияния раннего опыта, то есть средовые влияния. Многие из этих влияний действенны во время позднего эмбрионального или раннего неонатального развития, но имеют место и в более поздние периоды онтогенеза.           Таким образом, нервная система создается преимущественно в период эмбриональной жизни из клеток с одинаковым генетическим потенциалом, которые делятся, мигрируют, дифференцируются, образуют связи и выживают или погибают в период естественной гибели клеток. Нервная система способна перестраивать связи в течение жизни под влиянием опыта. Синапсы могут исчезать и появляться, а аксоны и дендриты способны образовывать и убирать свои отростки в течение своей жизни. Это является отражением пластичности нервной системы. Непрерывно происходящие с труктурные и функциональные изменения в нервной системе отражают события, происходящие в остальных частях организма и во внешней среде. В результате возникает адаптивное соответствие между нервной системой и другими частями организма, в особенности сенсорной и двигательной системами, через которые осуществляется взаимодействие с внешней средой.           Поэтому и повреждения мозга, возникающие в ранние периоды онтогенеза, по всей видимости, вызывают изменения, принципиально отличные от тех, что имеют место у взрослых. И это отличие обусловлено не просто разным уровнем пластичности. Вероятнее всего, ответом на раннее повреждение может быть установление необычных нервных связей путем компенсаторного аксонального роста, разрастания дендритов и образования синапсов. В результате происходят изменения в функциональной и структурной организации оставшейся ткани. Происходит как бы формирование нового мозга, обладающего иной функциональной организацией.           Небольшой экскурс в нейроэмбриологию показывает, что на каждом этапе развития и морфологические, и функциональные особенности организма являются результатом взаимодействия между множеством переменных. К ним относятся все типы генов, в том числе и регуляторные, различные физико-химические процессы, происходящие внутри организма, и внешние события, вызывающие целые каскады онтогенетических превращений. Невозможно понять отношения между организмом и теми причинами, благодаря которым он формируется, не привлекая теорию динамических систем, ибо развивающийся организм, безусловно, относится к системам этой категории. Для познания сложных и запутанных механизмов развития наиболее перспективными являются междисциплинарные исследования, объединяющие подходы таких наук, как генетика, нейрофизиология, эмбриология, биология и психология развития Хрестомат. 9.2, 9.3).